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細胞——基因研究的歷史回顧與思考  ——兼論21世紀是生態醫學的世紀
細胞——基因研究的歷史回顧與思考  ——兼論21世紀是生態醫學的世紀
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  中圖分類號 R-1 文獻標識碼 A
   1 細胞發現和細胞學說創立揭開了人類對生命和疾病認識的神秘面紗
  早在1665年雷文·虎克(R·Hooke)就利用自制的簡單顯微鏡發現軟木是由他稱之為“細胞”的盒狀小室所組成的[1]。但是這一偉大發現在以后相當長的時間內,由于宗教神學的禁錮而沒有進一步推廣和得到任何理論上的概括,直至1838年才因施萊登(Schleden)在“植物發生論”一文中論述植物形態學方面的工作和關于細胞發生的假說,而使之重新引起重視,雖然他還沒有提出細胞學說,但他的論述對細胞學說的建立起了重要作用。1839年施旺(Schwann)在對當時的科學資料進行概括并根據他本人在動物細胞學方面的研究成果作比較后,從中概括出細胞是動植物機體的基本成分,也是有機體活動的基本單位,他的專著《關于動植物的結構和生長的一致性的顯微研究》發表標志著細胞學說的創立[2]。此后又經過許多科學家60多年的研究和探索,逐漸明確了原生質、細胞器、減數分裂等細胞結構和功能方面的規律性,初步解決了細胞構造和生命的基本過程和認識問題。1858年微耳和(R.Virchow)創造性地把細胞學說與臨床病理研究結合起來,建立了細胞病理學說,宣稱“疾病的本質在于特定細胞的損傷”、“一切疾病都是局部的”,將疾病定位在細胞上,為人類疾病找到了結構方面的物質基礎,首先把細胞學說推廣到醫學研究領域,是人類疾病認識史上的重要里程碑[1]。
   2 基因理論是細胞學說和遺傳理論相融合的偉大成果
  幾乎與細胞學說創立的同時,孟德爾(Mendl)于1854~1864年間依據前人的經驗結合自己對豌豆雜交試驗的觀察結果,提出了兩條重要遺傳定律,即“分離律”和“自由組合律”,并總結出“生物的性狀是由遺傳因子所決定的,遺傳因子是成對存在的,有顯性和隱性之分”,最先用實驗方法研究遺傳規律并開辟了近代遺傳學之歷史先河。至1900年孟德爾的遺傳定律分別被植物學家鮑維里(Bover)、笛佛里(Devries)和柯靈斯(Correns)重新發現并證實。1903年剎頓(Sutton),鮑維里發現細胞染色體在減數分裂中的行為與孟德爾所述的遺傳因子相一致時,創造性地把細胞學家和遺傳學家們的觀察加以總結發展,共同提出染色體是遺傳物質的載體的假說。1904年約翰遜(Johann Sen)正式稱遺傳因子為“基因”,他認為基因是遺傳性狀的一個基本單位,它可能定位于染色體上。1910年摩爾根(T·Morgan)等又以果蠅做材料研究性狀的遺傳方式,得出“連鎖交換定律”,證明基因在染色體上呈直線排列,他首先把代表某一特定性狀的特定染色體上的特定位置聯系起來,初步證明基因是有物質性的。1944年艾夫利(Avery)等人用肺炎雙球菌轉化試驗證明去氧核糖核酸(DNA)是遺傳物質的基礎。1953年克拉克(Crick)和華生(Waston)根據X-射線分析和生物化學等提供的材料創建了DNA分子雙螺旋結構模型,科學地證明了基因的化學本質就是DNA分子。1958年克拉克在DNA雙螺旋學說基礎上提出了分子生物學的中心法則:即通過DNA復制,生物體的遺傳信息傳給后代,通過轉錄和翻譯,遺傳信息傳給RNA和蛋白質,從而決定生物的表型。從而把從微生物到人類的整個生物世界統一為一個大的生物系統。在此期間,由于DNA多聚酶,信使RNA、DNA連接酶,限制性內切酶和逆轉錄酶的發現,細菌“乳糖操縱子學說”的提出,全部遺傳密碼的破譯等理論與技術的突破,美國的Bover和Cohen先后完成了DNA體外重組實驗,使分子生物學家們能夠在體外按照主觀愿望切割和拼接DNA分子,借助細菌制造大量所需DNA片段,極大地促進了DNA本身結構和功能的研究,使生物學家從認識利用生物的時代進入了改造和創造物種的新時期[3,4]。
   3 HGP實施是從整體上研究基因組建構現象和功能的偉大工程[5]
  進入六、七十年代以來,生物學家們都在研究基因,醫學家最感興趣的是哪種疾病與哪個基因有關,例如在腫瘤研究中,腫瘤學家都致力于尋找某種腫瘤的致癌基因,研究二者的關系和基因表達的高低。后來越來越多的研究發現,這種“一對一”的研究方式永遠不可能得出正確的結論。因此在1986,美國著名生物學家杜伯克(Dubecco)提出如果我們希望更多地了解癌腫,就必須將注意力集中于細胞基因組,從測定基因組的核酸序列著手。杜伯克的這一倡議,引起美國生物醫學界的熱烈討論。1990年10月1日,美國國會正式批準在15年內至少投資30億美元開展人類基因組計劃(HGP)。當前HGP成為當代科學發展“全球化”進程最快的領域和熱點前沿:人們普遍認為,HGP完成后,不僅僅對腫瘤診治帶來重大的突破,更重要的是將提供一套人類正常基因版本,人體23對染色體數萬個基因的功能、分布位置和結構資料,將為基因治療提供一個完整的基因數據庫,許多對人類造成威脅的疾病有可能被扼殺于基因水平,這些成果將使人類有望告別癌腫、愛茲病,并從基因水平根治人類疾患。屆時“生物芯片檢測——病變基因定位——準確基因治療”將成為常規治療模式[6,7]。同時,由于這種新的醫療觀是定位于人類所有疾病都是細胞(或基因)病這一基礎之上的,所以人們紛紛預言:21世紀的醫學將是一門攻無不克的科學,HGP將帶動帶個生命科學的發展。
  按前文闡述,基因組圖譜在表現生命現象時可能起著關鍵性作用,但在生命現象表型中基因作用不是唯一作用,遺傳是內因,環境因素是外因,二者相互依存。人類基因組計劃的完成,確實能夠為醫學科學的發展提供廣闊的想象空間[7]:通過基因替換來治療疾病,通過疾病相關基因的測定來預測對疾病的易感性和診斷疾病,功能蛋白的基因還可能是許多藥物的來源,這些都會給醫學帶來革命性變化。但是HGP與其他生物科學技術一樣,對社會的影響具有雙重效應。首先,經過幾百萬年進化的有機體包括它們的基因型是高度完善的或最佳地適合環境的,對有機體任何部分改變將減少它的最適度。有機體代表的不只是部分的總和,而且一個成功的相互作用的綜合。因此,外源性基因物質引入有機體的結果,很可能是對整體的破壞,不僅不會使有機體變成競爭的優勝者,相反還可能使有機體的競爭能力下降。其次,有某些遺傳缺陷的病人通常會因環境不適應而夭折,這是殘酷的進化智慧,我們用先進的醫療技術使這些有缺陷的生命存活,會干擾進化過程。第三,基因治療目前尚處在實驗階段,許多事情還不能確定,因此,我們同意根除缺陷容易,但我們要增強某人遺傳構成在希望的道德標準之上卻很困難。我們知道,小到細胞,大到人體,相同的基因型并不一定會表現出完全相同的表型特征,這說明基因的表達與否及表達的程度,既受基因存在的微環境影響,也受機體存在的大環境(如社會和自然環境等的)影響。從廣義上講,疾病可以認為是基因或細胞病,但基因或細胞不是一種可以自行其事的物質,從這個意義上講,疾病又不完全是基因或細胞病。顯然,企圖通過操作基因或細胞來解決一切醫學問題的認識是不切實際的[7]。
   4 建立以“細胞(基因)——生態”相結合的整體醫學研究模式
  1866年恩斯特·海克爾首先把研究生物體同外部環境之間關系的全部科學稱為“生態學”。生態學的考察方式克服了從個體出發的孤立的思考方法,認識到一切有生命的物體都是某個整體中的一部分。生物圈的所有生物的生存和生命活動,都對環境條件有絕對依賴性。生物圈中的生命形式有分子的(如病毒)、有單細胞的(如細菌),有多細胞的(如動、植物),有智慧高度發展,并能適應環境和改造環境的人類,不管其進化程度的差異如何,其對各自環境條件的依賴性是絕對的。同樣,無論是什么生命形式的生物,都必須有生物活性分子,在其一定時空環境條件下進行有序的運動以體現生命的存在,即生物不僅具有繁殖性、遺傳性、代謝性,而且具有生態性[8]。任何水平的生命活動,都對環境條件有絕對的依賴性,生態學的根本含義是生物同環境關系的研究。不管是單細胞的生命活動或是多細胞生物體的生命活動,都是以生物活性分子的生命活動為基礎的。
  進入新的世紀后,科學家們都在思考和預測這個世紀科學技術發展趨勢:人類基因序列圖的破譯和轉基因動物誕生的報道表示人們已有能力操縱基因,這預示著生物工程研究的時代已經到來。所謂生物工程技術,是以基因工程、細胞工程和組織工程為主體的新技術。因為在生物的構件中,分子和離子是基本單元,再者是細胞,然后是器官和系統,按照生物體的一般構成原則,可把在分子水平操作的生物工程稱為生物分子工程,細胞工程是在細胞水平上操作的生物工程。由于生物組織都是生物大分子和細胞的有序復合體,組織工程是比生物分子工程和細胞工程更高級的生物工程。因此,組織工程需要分子和細胞工程的理論和技術支持:①組織工程需要的是能提供給應答細胞以優化的三維胞外基質的支持體;②生物的所有組織和器官都處在運動和變形之中,組織和器官的有序及形態,由生物的力學環境所決定。現代研究表明:細胞的粘附、運動也由其力學環境所決定。即對于細胞生長僅有生長因子是不夠的,雖然細胞形態發生變化有其化學因素的調控,然而其生物學結構圖形卻常常取決于力學環境。雖然細胞和細胞核的構象(形態)決定著功能,而其核和構象形態必然受其力學環境的調控[9,10]。實驗證明,沒有力學環境的細胞培養,獲得的組織就不具有相應的功能,軟骨細胞沒有應力作用就生成纖維性組織,而不是軟骨組織。因此,只有在力學條件下的三維細胞培養才可能形成真正的自體組織。顯然實施組織工程的難處,主要是如何構建期望形成再生器官組織的生態理論和技術問題。
  器官移植是20世紀臨床醫學領域里最重大的成就之一。由于梅達沃(Medawa)等人的工作,揭示了移植器官不能存活的本質是免疫排斥,采用HLA組織配型和免疫抑制藥可有效地提高移植器官的成活率。目前組織器官移植已成為血液病,以及心、肺、腎、肝等重要器官功能衰竭的重要治療手段。隨著移植物的免疫排斥問題的逐漸解決,人們在進行同種移植的同時,又展開了對異種移植的研究。也就是說器官移植成效的關鍵,并非受制于操作技術,而是供——受體間的環境“匹配”與適應,即器官環境已成為決定器官移植成功的關鍵性因素[11]。
  體細胞克隆羊、克隆鼠的誕生說明已經分化了的體細胞,只要提供適宜的環境條件,就能使之恢復“全能性”。傳統理論認為:從受精卵分化到動物體形成這一過程,是由受精卵的細胞核內包合的遺傳信息(DNA)指導整個胚胎各部分細胞向不同方向分化的,稱之為細胞的全能性,而已經分化了的細胞則不具備這種全能性。這一過程是嚴格遵循一定時空順序有選擇地進行的,是不可逆轉的。由于“克隆羊”和“克隆鼠”并非由于改造基因本身的結構和功能,而只是改變了“細胞——基因”表達的環境,因而可以認為這是細胞(基因)與環境“最適度”結合的結果。
  人類早就認識到,人體各系統、各器官、各組織以及各細胞也有生態環境平衡的問題,醫學臨床上所有治療措施都是人體生態平衡的保護措施,某些藥物或治療手段的副作用或毒性反應也可以理解為藥物的干擾作用影響了正常細胞的生態環境的結果。體液、電解質、滲透壓、各種免疫因子及精神、神經因素共同構成了細胞的生態條件,其變化均可影響基因(細胞)的表達。從這層意義上講,醫學實際上就是研究人體生態學的一門科學[5]。無論是基礎醫學的生理、生化,還是病原學與病理學郡是為從不同角度去揭示人體生態規律而分設的;臨床上從疾病的診斷到治療,也都是以恢復機體的正常生態平衡而為最終目的的。現在已用于臨床的各種細胞素、干擾素及其他多種分子生態制劑等也都是生態調整劑[12]。
  以上事實說明,人類對生命(或疾病)現象的研究正在發生重大變革:人們已不再拘泥于生命物質結構和功能的探究,而是從重建生命物質的最適生存環境入手,從而達到改造或重塑自我的目的。原先循著物理學還原思想發展起來的生物學技術,只注重生物本身結構與功能的重建,不考慮環境適應性是生物生存和發展的必要條件,即生物對環境的絕對依賴性。因此,正受到越來越多的挑戰。也因為如此,生命物質與環境相協調的生態理論越來越受到生物學家的重視,這必將被未來醫學廣為采用,并成為研究的焦點和熱點,以“基因(細胞)——生態”相結合的新的醫學認識模式必將隨之而得到認同,21世紀將是生態醫學的世紀。
醫學與社會武漢18~20N1科技管理吳秋方20022002吳秋方 湖北省監利縣第二人民醫院,監利 433325 作者:醫學與社會武漢18~20N1科技管理吳秋方20022002
2013-09-10 21:47

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