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土摩托:國產藥的質量差在哪里?
土摩托:國產藥的質量差在哪里?
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我今天來說一個嚴肅的話題,說說國產藥的質量問題。關于國產藥,我聽到過幾個好玩的說法,都來自醫生。一個說,心血管方面的藥,夏天可以吃國產的,冬天危險系數比較高,一定要吃進口藥。還有一個說,剛開始生病的時候吃進口藥,等到病情穩定了可以換成國產藥。又有一個醫生說,普通病人的醫保數額有限,只能吃國產藥。老干部醫保數額則要高很多,幾乎不封頂,所以我們院的干部病房都用進口藥。

制藥業的從業人員則有不同的看法,他們普遍認為國產藥質量還可以,尤其是這幾年生產的,質量應該說都不錯。但他們也承認,確實有個別國產藥質量很差,這些害群之馬讓醫生和患者對國產藥不信任,其結果就是他們這個行業集體背黑鍋。

當然制藥行業為自己說話是可以理解的,那國產藥的質量到底怎么樣呢?先來明確幾個定義。我這里說的國產藥特指固體片劑,不討論注射制劑,也不討論生物制劑,只討論通常老百姓說的口服藥片和膠囊,它們占了藥品市場的大頭,其核心成分是小分子化合物。另外中藥也不討論,基本上沒有國產和進口這一說。

這里還要強調一下國產和進口的區別,我們所說的進口藥有很多都是跨國藥企在中國的合資企業生產的,雖然嚴格意義上應該算是國產的,只是這類產品是按照國外的標準生產的,打著外國藥企的牌子,無論是在老百姓心目中的定位還是在醫院的定價都享受的是進口藥的待遇,所以我把它們當做進口藥來看待,我這里所說的國產藥只包括國企生產的藥。

再補充一點,我今天只討論正規藥廠的藥,不討論那些三無藥廠生產的假藥,中國有沒有假藥?我不敢說沒有,但目前那種明目張膽的假藥應該是非常罕見了,你在大城市的正規藥店買到的應該都是正經藥,一家店如果被發現賣假藥,店長立刻得判刑。假藥屬于“民憤極大”的事件,一般都會從重從快處理,中國藥監部門在這方面還是很嚴格的。

那么,國產的藥片到底有多少種呢?根據食藥總局提供的統計數字,中國已有的藥品批準文號總數高達18.9萬個,其中化學藥品有12.2萬個,95%以上為仿制藥。也就是說,目前中國藥品市場上的國產藥絕大部分為仿制藥,所以我這個問題就可以換成一個幾乎等價的命題:國產仿制藥片的質量差在哪里。

仿制藥質量到底差不差呢?我們來看看政府是怎么說的。2012年2月13日,國務院印發了《國家藥品安全“十二五”規劃》,明確提出“部分仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距”。這份《規劃》提出,對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》實施前批準的仿制藥,分期分批與被仿制藥進行質量一致性評價,其中570種納入國家基本藥物目錄和臨床常用的化學藥在2015年前完成,這570種常用藥品涉及2400家企業,3.3萬個批準文號,九成以上的文號都是2007年以前批準的。

我來翻譯一下這句話,意思就是2007年以前批準的仿制藥質量都不敢保證,也許有好的也許有不好的,政府也不知道,你吃到好的就算運氣好,吃到差的就算你倒霉。咱們政府已經意識到這個問題,決定對2007年以前批準的仿制藥進行一次重新評估,但這項工作很困難,要分好幾步來走,第一步預計到2015年以前才能完成,所以你現在吃到的國產藥,尤其是批文在2007年以前拿到的,質量都不敢保證。

如果你不相信政府的話,我再來說一個數字。2009年出版的世界衛生組織統計年鑒顯示,中國進入世衛組織采購目錄的品種數量為6個,印度則是194個,遠超中國。這一巨大差距的根本原因就是中國大多數仿制藥的質量達不到世衛組織的要求。要知道,絕大部分世衛組織采購的藥都用于非洲,所以坊間一直流傳著一個段子,說中國的國產藥連非洲難民都不吃。

這個段子雖然聽上去很匪夷所思,但我不能不說,還真有一定的道理。

很多人聽到這里估計會感到奇怪了,中國是制造業大國,還有個外號叫做“山寨大國”,雖然不雅,但相當形象,因為中國人的模仿能力之強是全球公認的,這其實不是件壞事,模仿也算一種能力。醫藥方面,中國藥品市場巨大,仿制藥的市場規模已經接近5000億人民幣,同樣是全球公認的仿制藥最大的市場。但為什么中國的仿制藥竟然連我們一直很瞧不起的印度都比不上呢?要想回答這個問題,就必須先從仿制藥的歷史談起。

仿制藥是一種極為特殊的商品,原因就在于藥品有兩個獨一無二的屬性。第一,不同來源的同一種藥質量應該是一樣的,不能像汽油那樣分成不同的檔次,92的95的,分別對應不同的價格,這在倫理上是說不過去的。第二,制藥業是一個高度管制的行業,藥品不能隨便上市銷售,進入醫保后也不能自由定價。早年間大家對這兩個獨特的屬性沒有搞清楚,仿制藥行業一直沒有發展起來,直到美國1984年通過了《藥品價格競爭和專利期修正案》,統一了大家的思想,問題才得到了根本的解決。所以制藥行業都認為1984年是全世界仿制藥元年。

總的來看,這個修正案解決了藥品市場的一個特有的矛盾,就是鼓勵創新和保障公眾利益之間的矛盾。一方面,如果不給創新者一定的市場獨占和壟斷,沒有高額的利潤回饋,就沒人去創新了,那我們就沒有新藥可吃了,這個很好理解。另一方面,如果保護過度,藥價居高不下,公眾利益得不到保護,也是不行的。這后一條藥品的一個很特殊的屬性,電視機沒這個問題,買不起別買,和公眾利益關系不大了。藥不行,因為藥在很多國家都是屬于醫保范疇的,藥價太高的話不但老百姓不答應,政府也不答應。

這個修正案細節很復雜,我就不多說了,僅從仿制藥角度來給大家簡要介紹一下。這個修正案的核心就是回答了“如何衡量仿制藥和專利藥效果等同”這個核心問題。前面說了,藥品是不能分等級的,仿制藥必須能夠證明自己和專利藥一樣安全有效才會被允許上市。專利藥經過了I-III期嚴格的臨床試驗的考驗,其安全性和有效性是沒問題的。但仿制藥如果也要重新做臨床試驗的話,那就太浪費了,而且也沒有必要。于是美國FDA在咨詢了各路專家的意見后,認為“生物等效性試驗”可以作為衡量的指標,這就為仿制藥生產廠家節省了一大筆費用。

什么是“生物等效性”呢?解釋起來其實很簡單。專利藥當中起作用的是小分子化合物,那么如果仿制藥和專利藥的這個小分子化合物在分子式和晶體結構等方面完全一樣,它在血液中的動態行為也非常相似,那么我們就可以認為兩者是生物等效的,不用再看療效。修正案規定,仿制藥只有通過了生物等效性試驗的考驗,才能作為專利藥的替代品而被允許上市銷售。反過來說,一種仿制藥一旦通過了生物等效性試驗的考驗,我們就有理由相信它和專利藥在療效上是完全等價的,可以相互替代。但是我采訪過的一位中國藥品審評中心的資深人士對我說,中國的藥品監管機構和醫生群體都沒有弄清楚仿制藥的概念,不明白仿制藥和專利藥到底是一種什么樣的關系,還以為兩者的治療標準有差別,其結果可想而知。

反觀國外,那個修正案催生了一個被稱為“專利懸崖”的現象。拿美國為例,專利藥的專利一到期,仿制藥立刻就出來了,價格低得多,療效卻和專利藥一樣,兩者完全可以相互替代,所以美國的藥劑師可以放心大膽地給病人開仿制藥,除了極特殊的情況外,藥品的付費方,也就是醫療保險機構等等,也都鼓勵藥劑師給病人開仿制藥,節省藥費。在這種情況下,專利藥幾乎沒有活路,除非它也大幅度降價,降到和仿制藥相差無幾的程度,但這往往意味著虧本,起碼利潤很低,所以很多時候專利藥的專利一到期,藥廠甚至會立即停產,有時候整個部門都被撤銷了,相關人員轉去開發新藥了。所以說這個修正案屬于一箭雙雕,一方面鼓勵了創新,另一方面又降低了藥價,保障了公眾利益,在兩者之間找到了一個很好的平衡點。

但是,這個專利懸崖卻一直沒有在中國出現,進口新藥在專利過期很久之后仍然可以在中國市場上按原價格銷售。不但如此,進口藥還在藥品招標時可以享受單獨定價的所謂“超國民待遇”,導致國內進口藥的價格是國產仿制藥的好幾倍。請注意,此時的進口藥不能再叫專利藥了,于是中國醫藥界為那些過了專利保護期的專利藥起了個新名字,叫做“原研藥”,以和國產仿制藥區分開來。這是中國特有的詞兒,國外是沒有這個說法的,他們只有專利藥和仿制藥(Generic Drug)這兩個名詞,兩者的差別是專利的不同,但質量是一樣的。

前面一直在說國產仿制藥在理論層面出現的問題,下面我再從技術層面說說仿制藥的毛病究竟出在哪里。前面講了,生物等效性是判斷仿制藥質量的黃金標準,從技術上講這個“生物等效性”涉及到兩個部分,第一是那個起作用的小分子必須要一樣,第二是小分子在血液中的行為要近似。下面我們分別來看看這兩個方面。

我們所說的小分子指的是被申請了專利的化學分子,專業名稱叫做“活性藥物成分”,制藥行業則更喜歡稱之為“原料藥”。在普通老百姓心目中這一定是仿制藥制造過程中最重要的一步,某種角度來看這當然是沒錯的,這是仿制藥的核心,做不出小分子還做什么仿制藥呢?或者做出來的小分子是錯誤的,那就成假藥了,不在我的討論范圍之內。早年的中國仿制藥確實就是從這個小分子開始的,因為改革開放前國內很難買到進口藥,但文獻還是能查得到的,于是中國制藥廠的技術人員們便從文獻上印著的化學分子式著手,試著將其合成出來,中國的仿制藥時代就是這么開始的。合成原料藥當然不是一件容易的事情,但是中國有很多優秀的化學家,大家集體攻關,很快摸到了竅門,現在可以說基本上掌握了這門手藝。

另外,懂化學的都知道,這種化學小分子從無到有的合成肯定需要很多步驟,每一步化學反應之后都要把產物提取出來,再進行下一步化學反應,這么依次做下去。如果哪一步提純的不夠好,或者反應進行得不完全,就會遺留下一些副產品,這就是一般人所說的雜質的主要來源。這當然是一個很大的問題,而且中國仿制藥廠在這一點上確實曾經做的不夠好,但由于國家有關部門對這個問題的高度重視,雜質問題在過去的幾年當中基本上被解決了。

事實上,中國企業生產的原料藥一直是出口的,不過你千萬別以為這就代表著中國仿制藥走出國門了,這幾乎可以說是兩回事。原料藥屬于化工產品,不屬于醫藥產品,其價值在藥品當中所占的比例是很低的。中國生產的原料藥被以極低的價格賣給了歐美和印度以色列的仿制藥廠,人家以此為原料,生產出來的藥品再以極高的價格賣給全世界,這就是世界仿制藥市場的現狀。中國只能算是一個原料藥的生產大國,不是仿制藥的生產大國,印度在這方面要比中國強很多,中國實際上已經變成了印度制藥企業的原料供應商,在這個仿制藥生態圈里處于最底層。

這里面還有一個貓膩,那就是原料藥的生產過程污染問題很難解決,消除污染的成本很高,所以國外藥企都不愿做,讓給我們做,這就相當于把環境污染留在了國內,把利潤讓給了國外。

剛才說的是仿制藥生產過程的第一步,也就是原料藥的生產。原料藥只是藥片中的有效成分,它還不能算是藥,不是商品,商品藥需要被包裝,被運輸,所以要能承受一定的環境變化,要抗壓,要穩定,等等等等,所以原料類必須和輔料相結合,變成固體制劑,也就是我們常說的藥片,才能上市銷售。

反過來說,當我們從藥店里買回一片藥,吞進肚里后,首先必須在消化道內崩解,然后有效成分才能溶出,最后被胃腸道吸收,進入血液。這個過程如果太慢,有效成分還沒完全溶出,藥片就被排出去了,藥效根本發揮不出來。但如果這個過程太快的話,對于某些藥品來說,也有可能導致有效成分的吸收速度太快,一方面有可能帶來一定的副作用,另一方面也有可能使得藥效不夠持久。

這,就是我們前面所說的生物等效性試驗的關鍵所在。生物等效性試驗通常是用健康中青年男性來做的,一般是找20個左右這樣的志愿者,遵醫囑服藥,然后定期抽血,測出藥的有效成分在血液中的濃度,畫出一條藥時曲線,藥品濃度和時間的曲線,橫軸是時間,縱軸是濃度。同一個志愿者先后吃專利藥和仿制藥,分別畫出藥時曲線,如果兩者相差在20%以內的話,我們就認為兩種藥是生物等效的。當然這個20%就是告訴大家一個概念,里面的技術細節很多,我就不仔細說了。

生物等效性試驗需要用到真人,所以是很貴的。有人又提出一個變通的辦法,叫做體外溶出試驗。簡單說,這就是在37°C的容器中加介質攪拌,模仿人體消化道內的環境,然后測量一片藥在介質中的溶出曲線,和原研藥作對比。從理論上講這個方法可以模擬消化能力差別很大的患者的體內環境,但國際上還是認為生物等效性試驗是最高標準。不過體外溶出試驗有一個優勢,它非常容易做,成本很低,可以在研究制造工藝的時候隨時用來進行校正。

說到這兒有人可能要問了,一片藥吃到肚子里,吸收速度真的會差別那么大嗎?答案是真的,原因就在于生產工藝里面的貓膩是很多的。專利藥在申報專利的時候肯定會把有效成分的分子式公開出來,但生產工藝則是保密的。仿制藥廠要做的事情就是從專利藥倒推回去,也就是所謂的逆向工程,一步步還原人家的生產工藝,最后生產出和人家生物等效的仿制藥。當然工藝不一定和人家一模一樣,但最后的結果一定要過硬。這個制造工藝才是制藥工業的真正的難點所在,技術含量也都體現在這里。而這個可不像合成原料藥那樣,只需要一個優秀的化學家在實驗室里鼓搗鼓搗就能行的,而是一個系統工程,說一句特俗的話,需要深厚的工業底蘊,不是一下子能提高的,中國缺的就是這份底蘊,這就是為什么中國能仿其他東西,卻仿不了藥的主要原因。

這種情況其他行業也有,比如汽車,國產的質量就是不行。問題在于我前面說的藥品特殊性,國產汽車可以低價銷售,藥品行嗎?起碼在理論上是不行的。

我采訪過的一位工程師用了一個形象的比喻解釋過這件事,他說制藥好比蒸饅頭,你可以用和人家一樣的面粉,一樣的酵母,一樣的不銹鋼蒸鍋,但因為工藝不到位,最后很可能蒸出一鍋死面疙瘩。以前中國藥監局在評價仿制藥質量的時候只看最終成分,一看是面粉,就通過了,可實際上相差很遠。

我們回顧一下歷史就可以知道,中國的仿制藥工業的毛病就出在鄭筱萸身上。中國在2001年加入WTO,不能再偷人家專利藥了,只能做仿制藥。在鄭筱萸的主持下,前藥監局于2002年出臺了中國第一部《藥品注冊管理辦法》,從此中國仿制藥行業進入了一個瘋狂的時期,大家都在拼命申報項目,盡可能多拿批文,這股風潮一直持續到2006年中期達到了頂峰,短短4年的時間里前藥監局批了太多的許可證,隱患就此埋下。后來的事情大家都知道,鄭筱萸東窗事發,很快就被槍斃了。

現在看來這部《藥品注冊管理辦法》漏洞百出。這個法雖然也要求口服固體制劑要做生物等效性試驗,但標準定得很低,比較的對象也不固定。這個多說一句:國外要求仿制藥必須和專利藥做對比,但中國可以拿已經批準的仿制藥作為參比制劑,前面說了,專利藥和仿制藥的藥時曲線只要差別在80%以內就可視為生物等效,但如果下一個仿制藥和仿制藥做對比了,兩個80%一乘,那么就有可能差得更多了,如此一步一步比下來,到第5第10個仿制藥很可能和專利藥相差十萬八千里了。

更關鍵的地方是,這個《藥品注冊管理辦法》在仿制藥申報與審批環節中留下了太多人為操作的空間,使得造假變得極為容易和便捷,廠家很容易蒙混過關,這就導致一大批本來不具備生產仿制藥能力和資質的企業輕易地拿到了許可證。據統計,中國現有的18.9萬余張藥品上市許可證中的95%是在2007年以前發放的,分布在將近5000家藥廠手里。如今全中國幾乎任何一家藥廠手里都有十幾張甚至幾十張許可證,同一種藥品有幾十家甚至上百家企業在生產,這些企業為了生存,在招標的時候進行惡性競爭,實在做不下去了就換一張許可證接著來。

這個現象是中國獨有的,任何一個國家都沒有像中國這么多藥廠,差了一個數量級,這就是中國仿制藥質量為什么差的根本原因。也許有人會說,競爭不是件好事嗎?這么多藥廠相互競爭,消費者肯定得利呀。這個看法在其他行業也許正確,在藥品這個行業就不靈了。原因就在于藥不是一個自由競爭的行業,中國采用的是國家招標,醫保買單的政策,招標的結果就是拼命壓低藥價,中國的藥廠在這種環境下居然也能生存,因為中國有地方保護主義,各地在招標的時候有一定的比例是可以機動靈活的,這部分份額基本上都給了本地的藥廠。再加上國家標準又定的不嚴格,最后的結果就是大家都犧牲質量拼價格,毒膠囊就是這么來的,因為能便宜幾分錢,這很可能就是唯一的利潤點。

很多人看到毒膠囊這幾個字都很激動,以為這就是國產藥質量差的主因了,其實這點毒性說實話影響真的不大,大家都漏掉了更關鍵的因素,那就是生物等效性和進口專利藥相差甚遠。換句話說,你吃的這片藥很可能根本就不溶解,或者溶解度很低,從消化道里走個過場然后就直接拉出去了。這才是國產藥質量差的主要原因。這時候不少消費者還在要求降低藥價,他們沒有意識到這是以犧牲質量為代價的,國產藥的價格說實在的并不高,老百姓之所以覺得高,是中國的以藥養醫政策導致的,怪不到制藥企業頭上。

中國政府知道這事嗎?當然知道,我前面說的那個仿制藥一致性評價就是政府對于這件事的一次糾錯,可以說是一次歷史的補課吧。但是我聽說這次重新評價工作進行的很不順利,因為大家心里都明白,要想動真格的,就必須砍掉一批不合格的藥企。但是現在制藥廠都是各地的利稅大戶,屬于國企,雇傭了很多工人,你敢砍嗎?一個業內人士跟我說過一個特好玩的比喻,說現在的政策是寧可讓大家吃完晚飯上網罵娘,也不愿讓他們吃完早飯上街罵娘。要是砍掉一大批地方制藥廠,工人失了業,吃完早飯上街罵娘,誰負責?

說了半天又回到老問題上去了,就是中國的政府、企業和消費者三方的關系沒有理順。上世紀80年代初的臺灣曾經遇到過這個問題,但當時的臺灣省藥監局領導人黃文鴻頂住了來自地方勢力的巨大壓力,在短短幾年時間內把臺灣的制藥廠從550家迅速砍到163家,大幅度提高了臺灣仿制藥的質量。

當然了,中國大陸的情況遠比當年的臺灣復雜,改革的阻力肯定要多得多。但藥是一個關系到廣大民眾身體健康的特殊商品,占用國家財政支出的份額也極高,未來的市場潛力巨大。我們能否從這個關鍵行業開始,大膽改革,為其他行業的改革樹立一個標桿?再說一句特俗的話:讓我們拭目以待吧。

2015-08-23 08:45

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